周熙文 教授
生命科學學院
研之成理：
擇善固執 —— 以大數據結合傳統分子生物學拆解信號通路謎團
多年來在科學家的努力下，所發現調控人體的機理多如恆河沙數，更遑論未知的機理究竟有多少。周熙文於2019 年加入中大生命科學學院出任助理教授，也是歐萊雅「2017未來女科學家計劃」的首位香港入選者，最近更獲頒2020年度國家優秀青年科學基金。周教授將與大家分享自己在科研路上如何堅持一直學習，把大數據的方法應用在生命科學研究之上，拆解神經退化疾病的信號通路中各個謎團。
破解罕見遺傳疾病
周教授最近獲頒的2020年度國家優秀青年科學基金，其研究項目與一種名為共濟失調微血管擴張症候群（Ataxia telangiectasia；簡稱 AT）的罕見遺傳疾病有關。科學界現時只知道這種罕見病源於 ATM 基因變異，產生不正常的 ATM 蛋白所引起。在了解 AT 的病理學前，首先要了解去氧核糖核酸（DNA）在身體內的動靜。
DNA除了儲存遺傳信息外，也是製造蛋白質的藍圖；其一旦受損將阻斷蛋白質的生成，或DNA的複製，更可能導致細胞死亡及引起癌症。DNA 受損的原因眾多，幸好的是我們身體有機理修復這種重要物質。一旦在細胞週期中，身體辨識到有問題的 DNA，整個細胞進行生長及分裂的循環過程將會暫緩，期間其他的蛋白酶將對受損的 DNA 作出修復，維持該 DNA 應有的正常功能及恢復細胞週期。
前文提及的 ATM 蛋白肩負重任，擔當暫緩細胞週期的角色。一旦 ATM 蛋白出現問題，便有機會導致細胞週期調控異常，存在問題的 DNA 更會不斷複製至新的細胞。因此，AT 患者患上因細胞生長失控而出現的疾病——癌症，如淋巴癌、白血病等的機會率較一般人為高。另一個 AT 百分百出現的症狀就是小腦退化，AT 患者會出現運動失調的問題，退化情況在青春期前最為顯著。
引起周教授注意的是 AT 的症狀及背後的病理。首先，AT 患者的 ATM 蛋白自出生起便存在問題，但為何運動協調能力延至青春期前，約7至8歲時才急劇惡化？二，患者全身細胞中的 ATM 蛋白均存在問題，為何只有小腦的柏金氏細胞（Purkinje cells）凋亡情況最為嚴重？柏金氏細胞是腦部其中一種神經元，並不會進行細胞分裂，按推斷理應不受問題 ATM 蛋白的影響，但情況恰恰相反。
在各種謎團下，周教授認為要以數據驅動（Data-driven）的方式研究 AT 的病理變化，而非沿用過往熟悉的信號通路來理解，固步自封。於是，她運用大數據，研究神經元代謝重編過程的分子機制。透過分析 AT 患者及同年紀一般人的小腦數據，她發現小腦退化與能量代謝（Fuel metabolism）過程有關，而 AT 患者正正就是出現代謝失衡的情況。小腦主要負責協調不同的身體動作，踏入青春期前的幾年正值小腦發展最急速的時期，小腦大幅增加的細胞工作也需要額外的能量支撐。進一步的研究發現，存在問題的 ATM 蛋白細胞，因代謝問題而令能量供應不足，最後出現凋亡。最後一個問題，為甚麼只有小腦的柏金氏細胞受損情況最為嚴重？原來這種細胞的體積之大屬腦部中數一數二，每一粒細胞具有二十多萬個突觸，用作小腦控制身體活動的惟一神經脈衝放電（Firing of neuron impulse）介面；而整個放電過程牽涉無數柏金氏細胞同步高速進行。
周教授指導研究人員觀察神經元的形態
周教授透過計算模型（Computational model）， 發現高速同步進行的放電過程會消耗極多能量，相比在大腦中另一種的放電細胞——錐體神經元 (Pyramidal cell)，前者消耗多大概四倍的能量，而對比小腦中的「鄰居」顆粒細胞（Granule cell），其能量消耗更多達六十倍。因此，情況對本來已因 ATM 蛋白出現問題而導致代謝不足的柏金氏細胞而言，可謂雪上加霜，情況持續惡化將令細胞凋亡，加劇小腦退化，進一步影響患者的運動協調。以往科學界認為問題 ATM 蛋白導致 DNA 修復失敗，令 AT 患者出現小腦退化，但在大量新數據的支持下，周教授提出的神經元代謝過程分子機制，更能解釋小腦退化中的柏金氏細胞病變。
從生命科學家變身數據達人
周教授自小已對生命的奧秘充滿好奇。及後在香港大學攻讀博士時，論文題目也從碩士時所研究的糖尿病轉為乳腺癌。在讀研究院時，周教授了解到糖尿前期中的高血糖和高胰島素水平會異常激活 WNT/beta-catenin（beta-連環蛋白）分子信號通路，增加正常細胞變異為癌細胞的機會之餘，亦可促進正常細胞衰老。這個疾病令周教授明白到不論是疾病之間，抑或是整個人體的複雜程度，絕不能單靠單一機理便能掌握全部。
為進一步深造在信號通路方面的研究，周教授在博士畢業後遠赴美國康乃爾大學（Cornell University）電機與計算機工程學院，從事癌症的博士後研究。學院與她的研究範疇看似風馬牛不相及，但原來早在2010年，當地已提倡跨學科研究。雖然當時仍未有近年炙手可熱的「大數據」概念，但團隊在傳統分子生物實驗中獲取實驗數據外，同時亦會進行大數據研究，分析有關分子在人體中不同的信號通路及角色，這些訓練無疑奠定了周教授其後在港的研究發展方向。
周教授以跨學科研究，將大數據結合傳統分子生物學，在短時間內分析海量分子的變化，從而推斷最可能的分子機制
因緣際會轉投神經科學
在康乃爾大學進行博士後研究期間，周教授的家人不幸患上頑疾，於是她也決定放下科研工作，回港陪伴家人抗病。期間她轉職與藥企醫學公共事務通訊相關的工作 ，眼見他人的研究成果能為疾病治療帶來突破，這驅使她決定重返研究領域，重投她最熱衷的科研工作。因緣際會下，她在香港科技大學 Karl Herrup 教授的實驗室擔任博士後研究員。Herrup 教授從事的是腦退化研究，雖然周教授當時未有相關研究經驗，但因癌症和腦退化兩者均與 WNT 分子信號通路有關，所以她也決定轉換跑道，繼當年從醫學院轉至計算機工程學院後，再一次抱著從頭學起的心態，欣然加入了 Herrup 教授的團隊，繼續追逐自己的科研夢。
「過得自己過得人」
周教授過往接觸的實驗設計大多由所屬團隊負責人訂定研究方向，因此可能出現團隊所研究的信號通路只在特定疾病中舉足輕重，在另一疾病上卻是細枝末節，反而其他團隊的信號通路研究成果才能在病理發展中作主導。加上單憑傳統實驗室的形式，各種器材、實驗規模、資金等限制也局限了科研人員同時鑽研其他不同信號通路的可能性。
周教授於是以跨學科研究，將大數據結合傳統分子生物學，在短時間內分析海量分子的變化，從而推斷最可能的分子機制。跨學科研究不僅大大提高研究效率和成果的說服力，透過此技術開發新藥，更能推算潛在藥物在不同身體機理中所構成的影響，有望更精準地在臨床測試中辨識有效、高成功率的候選藥物。
周教授笑言：「發放研究資金的機構不會單看科學家有多專長某一類型的實驗，又或是有多大的名氣，最希望的是資金用得其所，所推動的科研令人類有更美好的生活。雖然我的研究仍需時間發展，但探索的過程卻解答了我一直以來對科研的疑惑。當初我選讀生物的其中一個原因，正是對數理科目的抗拒，誰知今天的研究生活離不開數字之餘，更要不停自學各種新的編程方法處理各種實驗數據。過程辛苦不在話下，但透過觀察不同機理而得出的結果，說服到我對其效果的可靠性，『過得自己過得人』」。
學海無涯
從歐萊雅「2017未來女科學家計劃」的首位香港入選者、到最近獲頒的2020年度國家優秀青年科學基金，每一個獎項對周教授的擇善固執、走上這條忠於自己的科研路上都是一份肯定。她指出，在瞬息萬變且超互聯的科研世界中要站穩陣腳，最重要是在適當時間爭取機會鞏固及加強自己的實力。
攝於歐萊雅「2017未來女科學家計劃」頒獎禮，左二為周教授 (相片取自: 京港學術交流中心)
除了進一步探討小腦退化的不同分子機制，周教授也會開展測試精準醫學 (Precision medicine) 的研究，再一次從頭學起。透過機器學習演算法（Machine learning algorithm），測試現有不同藥物組合和交互作用的效果，從而提高針對腦部退化疾病的新療法開發成功率。她也希望透過演算法，探討不同微營養在腦部退化疾病的角色，再透過「食物療法」為患者補充特定營養，減緩他們腦部退化的速度、甚至進一步為他們訂定個人化的治療方案。
文：熊思敏 | 編輯：宋嘉恩
